李勇复旦大学，Lp(a)是可改变的心血管危险因素吗？

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谢坤李勇华山医院是复旦大学附属医院。

Lp是除低密度脂蛋白外另一种重要的动脉粥样硬化脂蛋白，也是动脉粥样硬化性心血管疾病的明确致病因素。然而，目前尚不清楚Lp是否是ASCVD的可纠正危险因素，另一方面，临床仍缺乏可显着降低Lp的干预措施和治疗方法，许多干预方法仍处于临床研究阶段。另一方面，降低Lp可以降低ASCVD风险吗？也缺乏循证医学证据。

Lp的结构

Apo是Lp组成的一个组成部分，因为Lp由ApoB100脂蛋白和Apo链携带的LDL-C样颗粒组成。70-90%的Lp水平是由基因决定的，生活方式改变影响不大，很多降脂药物效果不大，目前还没有明确的治疗方法。然而，最近的一些相关研究产生了有趣的初步结果。

图1Lp的结构由ApoB100脂蛋白和Apo链携带的LDL-C样颗粒组成。

Lepodisiran每年给予一次，非常持久且有效。

Lepodisiran是一种siRNA药物，靶向肝脏中的Apo合成并阻断Lp合成。近日，JAMA杂志发表了Lp的最新1期临床研究结果。在这项研究中，48名没有潜在心血管疾病但Lp75nmol/L30mg/dL的受试者被随机分配接受六剂lepodiciran或安慰剂。Lepodiciran在整个研究期间仅给药一次，并随访48周，主要终点是药物的安全性，次要终点是Lepodiciran血浆浓度和空腹Lp水平。结果，lepodisiran的血药浓度在105小时达到峰值，并在48小时不再检测到，甚至在第337天，608mg组的Lpa降低率仍然很高，为94。Lepodiciran在研究期间是安全且耐受性良好的。

图2给药组给药后48小时内lepodisiran血药浓度变化

图3.Lepodiciran给药组给药后337天内脂蛋白水平的变化。

Muvalalin“Maverick”每日口服片剂

2023年8月，JAMA杂志发表了Lp降低的1期临床研究。Muvaplin是一种小分子口服药物，通过阻断Apo和ApoB100之间的连接来抑制Lp的产生。该研究总共纳入了114名正常受试者，他们服用1mg至800mg的muvalaplin或安慰剂，为期14天。结果显示，muvalaplin将Lp降低至63-65，并且能够将93%的受试者的Lp降低至低于50mg/dL，且未发现不耐受现象。然而，由于研究规模仍然较小，随访期较短，并且Apo和纤溶酶原序列的显着部分重复，因此需要进一步确认以确定它们是否潜在地影响纤溶系统。需要更深入的研究来提供更多数据。

图4口服Muvalaflin后15天内Lp水平下降。

奥拉帕西兰冠心病患者的初步研究

奥拉帕西兰也是一种siRNA药物，可减少肝脏中Lp的合成。2022年11月，《新英格兰医学杂志》发表了OCEANaDOSE的结果，这是奥拉帕西兰在总共281名Lp超过150nmol/L的ASCVD患者中进行的2期临床研究，也是一项随机试验，奥拉帕西兰分为4个剂量和1剂。安慰剂组。主要终点事件是Lp降低的幅度。结果显示，基线Lp水平为2603nmol/L，基线LDL水平为675mg/dL，88名患者同时使用他汀类药物，52名患者同时使用依折麦布，23名患者同时使用PCSK9i。每隔12周注射一次奥拉帕西兰，随访48周。校正安慰剂组后，75mg组的Lp减少了974，225mg组的Lp减少了1011。

图5奥拉帕西兰治疗后Lp降低率

OCEANaDOSE也在2023年ESC大会上公布了最新数据，显示即使治疗结束后延长1年的随访期，奥拉帕西兰75mg组仍能维持Lp降低40-50%。

Pelacarsen每月一次，重点关注心血管终点

Pelacasene是一种反义寡核苷酸药物，靶向LPA基因mRNA，可以通过减少Lp合成来降低Lp水平。在之前的2期临床试验中，每月注射一次60mgPelacasene可使Lp降低高达72。Pelacarsen目前的3期临床研究HORIZON已完成全8,325名患者的入组。这项研究纳入了Lp升高的ASCVD患者，并调查每月一次服用80mgPelacarsen是否可以改善主要心血管终点。研究结果或许能够回以下题“LP是可改变的心血管危险因素吗？”

综上所述，不难看出针对Lp的药物研发正在如火如荼地进行，尤其是ASO、siRNA等小核酸药物，潜力巨大。其实，小核酸药物并不陌生，如今心血管领域首个siRNA药物——Inksilan已经上市，成为临床上第一个用于长期降低LDL-C的小核酸药物。

Inclisiran第一个市售的LDL-C降低剂，长效小核酸药物

Inksilan是一种靶向PCSK9mRNA的siRNA药物，可以通过减少PCSK9的合成来降低LDL-C水平。LDL-C是ASCVD的主要危险因素，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件就会显着减少22。因此，他汀类药物、依折麦布和PCSK9i都是指南推荐的降低LDL-C的治疗方法。在一项试点研究中，在第1天和第90天注射Inksilan300mg可以在180天内维持LDL-C降低高达526%。目前，英国正在进行CVOT研究，包括针对二级和一级预防群体的3期临床研究。Inksilan很可能以6个月注射周期改写未来降脂药物的模式。

图6不同剂量恩喜兰降低LDL-C的程度。

PCSK9i主要降低LDL-C，但也在一定程度上降低Lp。Inksilan的2期临床试验表明，它在300mg剂量组中可以使Lp降低高达25%，并且PCSK9单克隆抗体也能够一定程度地降低Lp，表明其与降低有关。心血管终点事件。

总结

Lp是心血管疾病的确切致病因素，针对Lp的干预方法也受到了临床的广泛关注。在不久的将来，我们将更好地了解Lp降低的幅度及其在减少心血管疾病方面的重要性。同样，小核酸药物开始进入临床，其超长的治疗周期也将对现有的常规药物治疗模式产生革命性的影响。

审稿人简介

里昂

复旦大学医学院内科教授

复旦大学附属华山医院内科主治医师

复旦大学博士生导师

中国高血压学会副会长

中国心血管病专家委员会委员

全国心血管病专家委员会心血管与代谢医学专委会常务委员

中华医学会心血管病学组、高血压学组委员

中华医学会高血压专业委员会常务委员

中华医学会心力衰竭专业委员会常务委员

中华医学会心血管病学分会第一、二、三届委员会委员

上海市医学会心血管病学分会委员、高血压学组组长

欧洲心脏病学会FESC院士

关于作者

谢坤

复旦大学附属华山医院心内科副主任医师

中华医学会老年医学会高血压学组委员

中国高血压协会理事会理事

中华医学信息学会心力衰竭学术委员会委员

上海市妇女医学会科普专家委员会委员

CVIA杂志中青年编委会委员

曾就读于美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院。